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叔丁基是一類空間位阻大，對堿和親核試劑穩(wěn)定的保護(hù)基，被廣泛用于羧酸和醇的保護(hù)，因其出色的穩(wěn)定性，成為了固相合成中正交保護(hù)策略的重要組成部分。目前常用的叔丁基引入試劑有異丁烯和叔丁基三氯乙酰亞胺酯，前者為氣體，易燃且操作儲存不方便，后者吸濕性嚴(yán)重且具有熱不穩(wěn)定性，限制了這些試劑的進(jìn)一步應(yīng)用。鑒于此，Kunishima團(tuán)隊開發(fā)了一種新型的穩(wěn)定性高的叔丁基引入試劑2,4,6-三叔丁氧基-1,3,5-三嗪，簡稱TriAT-tBu。
TriAT-tBu（結(jié)構(gòu)見圖1）是一種非吸濕性的結(jié)晶固體，無刺激性和過敏性，在空氣中暴露長達(dá)一年仍保持穩(wěn)定，便于儲存和操作。
圖1 TriAT-tBu結(jié)構(gòu)式
TriAT-tBu的作用機(jī)制如下：以醇的叔丁基化反應(yīng)為例，TriAT-tBu在溶液中迅速釋放叔丁基正離子，然后經(jīng)由以下兩種途徑實現(xiàn)叔丁基化。
途徑一：
叔丁基正離子直接與醇，得到相應(yīng)的叔丁基醚，反應(yīng)速度快；
途徑二：
叔丁基正離子被溶液中的質(zhì)子接受體奪去氫質(zhì)子，生成異丁烯，再與醇進(jìn)行反應(yīng)得到叔丁基醚，反應(yīng)速率較慢。
Kunishima團(tuán)隊對反應(yīng)進(jìn)程進(jìn)行了全程監(jiān)測，其中，途徑一是在TriAT-tBu加入至完全消失這個階段的主要反應(yīng)途徑，也是能夠快速得到產(chǎn)物的主要原因。途徑二則是在TriAT-tBu消失后，需要通過異丁烯來釋放叔丁基正離子繼續(xù)完成反應(yīng)，但反應(yīng)效率會低很多。因此，在使用TriAT-tBu過程中，為抑制異丁烯的生成，采用配成溶液后緩慢滴加的方式，以降低反應(yīng)體系濃度，提高反應(yīng)效率。
圖2 TriAT-tBu的作用機(jī)制
在酸催化劑存在下，TriAT-tBu會釋放叔丁基正離子，有效實現(xiàn)醇和羧酸的叔丁基保護(hù)。
1. 與醇生成叔丁基醚
與醇類的叔丁基化反應(yīng)時，需二氯甲烷做溶劑，以及三氟甲磺酸或三氟甲磺酸鈧等為酸催化劑的體系下進(jìn)行。而醚類溶劑如四氫呋喃等不能充當(dāng)有效的反應(yīng)介質(zhì)。TriAT-tBu對伯醇和仲醇表現(xiàn)出高反應(yīng)活性，同時能兼容TBDPS、Boc（僅限用三氟甲磺酸鈧為催化劑時）等多種官能團(tuán)，且手性化合物不會發(fā)生消旋，然而，叔醇難以與TriAT-tBu反應(yīng)得到相應(yīng)的叔丁基醚。
圖3 TriAT-tBu與醇的叔丁基化反應(yīng)
2. 與羧酸生成叔丁酯
與羧酸反應(yīng)時，三氟甲磺酸鈧只能以中等收率得到叔丁酯，而硫酸則能更高效的促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，無論是脂肪酸還是芳香酸都可以順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的叔丁酯，展現(xiàn)出良好的底物適用性。
圖4 TriAT-tBu與羧酸的叔丁基化反應(yīng)
綜上，新型叔丁基化試劑TriAT-tBu具有穩(wěn)定性高，非吸濕性，操作便捷等優(yōu)勢，可以在酸催化劑的作用下以中等至優(yōu)秀的收率實現(xiàn)醇或羧酸的叔丁基保護(hù)，其開發(fā)不僅彌補(bǔ)了傳統(tǒng)試劑的不足，同時也為合成化學(xué)中引入叔丁基提供了新的思路，具有重要的科研與應(yīng)用價值。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Yamada, K.; Fujita, H.; Kunishima, M., et al. Development of a Triazine-Based tert-Butylating Reagent, TriAT-tBu [J]. Eur. J. Org. Chem. 2016, 23, 4093?4098.
