新聞動(dòng)態(tài)
近年來(lái)，全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)快速增長(zhǎng)，在多種疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，然而，現(xiàn)有的合成體系仍面臨著副反應(yīng)控制難、手性純度難以維持等關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。作為構(gòu)建酰胺鍵的核心試劑，其性能直接影響成鍵效率、產(chǎn)物純度和收率，因而，多肽合成試劑的創(chuàng)新開(kāi)發(fā)備受關(guān)注。
在眾多縮合試劑中，HATU等離子型縮合試劑因其高反應(yīng)活性和出色的消旋抑制能力而被廣泛使用。但此類試劑含有高能雜原子鍵（如N-N, N-O鍵），存在熱穩(wěn)定性差和潛在安全風(fēng)險(xiǎn)，鑒于此，Kunishima團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新型縮合試劑2-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，簡(jiǎn)稱DMT-TU。
DMT-TU創(chuàng)新地結(jié)合了四甲基脲結(jié)構(gòu)的高反應(yīng)活性和DMTMM中的三嗪結(jié)構(gòu)的易離去特性（結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1），同時(shí)具備了高反應(yīng)活性和抑制消旋能力，該分子內(nèi)不含高能雜原子鍵，提升了穩(wěn)定性，而且實(shí)驗(yàn)表明，其在冰箱中儲(chǔ)存一年仍保持穩(wěn)定。
圖1 DMT-TU結(jié)構(gòu)式
另外，通過(guò)差示掃描量熱法（DSC）對(duì)DMT-TU與其他縮合試劑的熱性能進(jìn)行評(píng)估，其中，最低起始分解溫度T0和總釋放熱量Q的數(shù)據(jù)如下：
由表可知，DMT-TU的分解溫度與HATU相當(dāng)，但其總釋放熱量明顯低于縮合試劑，表明其在使用和儲(chǔ)存過(guò)程中具有更高的安全性。
DMT-TU的作用機(jī)制如下：羧酸在堿的作用下與DMT-TU反應(yīng)生成O-酰基異脲，然后該中間體與三嗪酸鹽或者羧酸鹽進(jìn)一步反應(yīng)形成相應(yīng)的三嗪酯或羧酸酐，最后氨解得到酰胺化合物。
圖2 DMT-TU的作用機(jī)制
1. 高效的偶聯(lián)能力
DMT-TU可以高效的構(gòu)建酰胺鍵，適用于芳香和脂肪族底物，反應(yīng)收率普遍在80%以上（詳見(jiàn)圖），其中以苯丙酸為模型底物與苯胺/二乙胺反應(yīng)，使用DMT-TU收率均超過(guò)90%，而在相同條件下使用DMTMM，對(duì)應(yīng)的酰胺收率分別為73%和68%，由此可見(jiàn)，DMT-TU表現(xiàn)出更優(yōu)異的的反應(yīng)活性。
圖3 DMT-TU促進(jìn)的縮合反應(yīng)
2. 出色的消旋抑制性能
除了高反應(yīng)活性，優(yōu)秀的縮合試劑還需具備較強(qiáng)的消旋抑制能力。在針對(duì)易消旋的氨基酸底物的對(duì)比試驗(yàn)中，DMT-TU展現(xiàn)了出色的消旋抑制能力，比HATU、HBTU等傳統(tǒng)試劑具有更低的消旋化比例（見(jiàn)圖4）。
圖4
綜上，新型縮合試劑DMT-TU通過(guò)巧妙的分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了高活性與高安全性的結(jié)合，是一種潛在的工業(yè)化縮合試劑，同時(shí)也為多肽合成技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展提供了新的思路，具有重要的科研與應(yīng)用價(jià)值。
經(jīng)過(guò)22年的不懈努力和積累，昊帆生物在全球多肽合成試劑領(lǐng)域持續(xù)深耕，現(xiàn)已發(fā)展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)先企業(yè)，可以滿足各類客戶的特定需求。我們誠(chéng)摯邀請(qǐng)對(duì)該產(chǎn)品感興趣的客戶與我們聯(lián)系，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品詳情，并探討合作機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Mizushima, G.; Fujita, H.; Kunishima, M. Development of a Triazinyluronium-Based Dehydrative Condensing Reagent with No Heteroatomic Bonds[J]. J. Org. Chem. 2024, 89, 18660?18664.
